Main Menu
"Ο ρόλος των βλαστικών κυττάρων στην αναγέννηση του μυοκαρδίου"
Περίληψη
Ξανακοιτώντας τις τεχνικές που περιλαμβάνουν κυτταρικούς τύπους που κατέχουμε για την αναγέννηση του μυοκαρδίου, έξι είναι οι κύριες κατηγορίες κυττάρων που φαίνονται ικανές να βελτιώσουν τη σύσταση του μυοκαρδίου (SKMS, BMNCs, MSCs, CSCs/CDCs, CD133+ /CD34+ , ESCs/iPSCs), καθώς και συνδυασμοίτους. Οι περισσότερες από αυτές το κατορθώνουν με μερική συγχώνευση στον καρδιομυικό ιστό του δέκτη είτε μέσω παρακρινούς φαινομένου κατά το οποίο ενεργοποείται και ο ενδογενής βλαστικός καρδιομυικός πληθυσμός της καρδιάς, αλλά στα ESCs/ iPSCs και τα CSCs/CDCs έχουμε και διαφοροποίηση των μεταφερόμενων κυττάρων σε ώριμα καρδιομυοκύτταρα. Όλες οι κατηγορίες οδηγούν σε μείωση του εμφραγματικού, ινώδους ιστού και του κολλαγονικού περιεχομένου του με ταυτόχρονη δημιουργία νέου, λειτουργικού μυοκαρδιακού ιστού, και μέσω αγγειογένεσης σε αύξηση της τοπικής αιμάτωσης και παράλληλα την μετατροπή του ακινητικού ή υποκινητικού ιστού σε δυσκινητικό ή ακόμα και την αποκατάσταση της κινητικότητάς του. Η πάχυνση του εμπρόσθιου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας αυξάνεται, η ελαστικότητα του μυοκαρδίου αυξάνεται, όπως και η συστολική λειτουργία του και η υπετροφία που οδηγεί σε αύξηση του μεγέθους των κυττάρων αναστέλλεται. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι δομικές αλλαγές αυτές μεταφράζονται σε λειτουργική βελτίωση (αύξηση του κλάσματος εξώθησης ή του μήκους της τελοδιαστολικής διαμέτρου στο τέλος της συστολής) είτε σε περιορισμό των διαστάσεων της αριστερής κοιλίας (τελοδιαστολικός όγκος, τελοσυστολικός όγκος) εκτός από την κατηγορία των CD133+ /CD34+ . H απόπτωση αναστέλλεται, η καρδιοπροστασία είναι εφικτή και η ζωή των ασθενών ανακάμπτει ποιοτικά. Αυτό δυστυχώς δε σημαίνει οτι έχουμε τελειοποιήσει τις τεχνικές αυτές, οτι η προσπάθεια μέσω βλαστικών κυττάρων να αποκαταστήσουμε το μυοκάρδιο αποτελεί πανάκεια, ή οτι η κλινική πράξη έχει γίνει ρουτίνα. Μάλιστα όταν ξεκίνησαν οι μεταμοσχεύσεις των κυττάρων αυτών, ο ορίζοντας της εφαρμογής των βλαστικών κυττάρων στο καρδιακό περιβάλλον φάνταζε αρκετά πιο ρόδινος. Πολλές φορές στα αποτελέσματα των μελετών συμπεριλήφθηκε δημιουργία έκτοπων ιστών (αν και στο σύνολο η μεταφορά των κυττάρων είναι ασφαλής με τα κατάλληλα μέτρα), είτε αρνητικές επιδράσεις των κυττάρων μετά από κάποιο καιρό με διάφορες κλινικές μορφές όπως επανεμφάνιση του εμφράγματος, αρρυθμίες, κοιλιακές ταχυκαρδίες, προβλήματα στο αναπνευστικό ή το κυκλοφορικό σύστημα, ανάγκη επιστροφής στο νοσοκομείο ή ακόμα και θάνατος που πολλές φορές αποδώθηκαν στη μεταφορά των κυττάρων.
Ένα από τις πιο αξιοσημείωτα και ενδιαφέροντα από αυτά τα προβλήματα, οι αρρυθμίες, σχετίστηκαν με την αύξηση του μεγέθους της καρδιάς και τη μείωση του καρδιακού ρυθμού και συναντήθηκαν κυρίως σε κυττταρικούς τύπους όπως οι SKMS και τα ESCs/iPSCs. Παράλληλα, κυρίως την τελευταία δεκαετία έγινε προσπάθεια μεταφοράς των κυττάρων ενσωματωμένα σε βιοϋλικά-ικριώματα όπως τα φύλλα κυττάρων, οι υδρογέλες, οι 2D κατασκευές ή ο επίπλους προκειμένου να αντιμετωπιστούν εγγενή προβλήματα της μεταφοράς κυττάρων όσο και των ίδιων των κυττάρων, όπως η αλληλεπίδραση με το περιβάλλον τους, το μηχανικό στρες που δέχονται, οι παράγοντες απόπτωσης και κυτταρικού θανάτου του περιβάλλοντος μεταφοράς τους, η αδυναμία ενσωμάτωσης και μακρόχρονης επιβίωσής τους, η ελλιπής αιμάτωση του μυοκαρδίου. Τα προβλήματα αυτά ήταν λογικό να προκύψουν δεδομένων των πρωτοποριακών ιδεών, της πληθώρας σηματοδοτικών μονοπατιών και μορίων που υφίστανται στον καρδιομυικό ιστό, και της μέχρι τώρα περιορισμένης τουλάχιστον κλινικής πράξης. Ο σκεπτικισμός και η εμπεριστατωμένη κριτική είναι ζητούμενα, ειδικά με τα ηθικά ζητήματα που έχουν διατυπωθεί για τον χειρισμό κυττάρων όπως τα ΕSCs, παρόλη την προσφορά τους στην κατάδειξη των μηχανισμών λειτουργίας του οργανισμού.
Μελλοντικά, πολλά είναι τα ζητήματα που αναμένουν διελεύκανση ή τελειοποίηση στο πεδίο. Αρχικά ποιες είναι οι 105 κατηγορίες κυττάρων από αυτές που θα μπορούσαν να συνδυαστούν για το καλύτερο συνεργιστικό αποτέλεσμα και ποιες είναι οι ανάλογες δοσολογίες που πρέπει να χρησιμοποιηθούν. Έπειτα, ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος μεταφοράς των κυττάρων στο καρδιομυικό περιβάλλον, ώστε να μην προκληθούν παραιτέρω τραυματισμοί στο μυοκάρδιο και να ενσωματωθούν-διαμοιραστούν τα κύτταρα, αλλά και ο χρόνος μετά το εμφραγματικό επεισόδειο για τη μεταμόσχευση (πολλαπλές μεταφορές σε βάθος χρόνου;). Εν συνεχεία, θα μπορούσαν ίσως τα μεταφερόμενα κύτταρα να συνδυαστούν με ήπια φαρμακευτικά σκευάσματα που θα τα βοηθήσουν στην ενσωμάτωση, την αλληλεπίδραση ή ίσως την παρατεταμένη επιβίωσή τους στο μυοκαρδιακό περιβάλον. Αναγκαίος κρίνεται ο προσδιορισμός ενός παγκόσμιου μοντέλου με το κατάλληλο μυοκαρδιακό περιβάλλον που θα υποστηρίζει τις δοκιμές έτσι ώστε να μην υπάρχει πληθώρα αντιφατικών αποτελεσμάτων στο εξελικτικό φάσμα των ζωικών μοντέλων αλλά και ένα πιο αντικειμενικό στατιστικό εργαλείο που θα ανιχνεύει τις αλλαγές στο μυοκαρδιακό περιβάλλον και θα δίνει αξία στις βελτιωτικές επιδράσεις των μεταμοσχευθέντων κυττάρων.
Στον αιώνα της βιοπληροφορικής έχει ξεκινήσει ήδη η κατάταξη και ο διαχωρισμός των υποψήφιων κυττάρων ανάλογα με τους μοριακούς δείκτες που φέρουν και οι οποίοι αναμένεται να επηρεάσουν τη λειτουργική κατάσταση της καρδιάς του δέκτη, ενώ προσμετρώνται στις μεταμοσχεύσεις και οι παράγοντες επικινδυνότητας που αποδίδονται στα κύτταρα του δότη αλλά και στο δέκτη, όπως η ηλικία, το κάπνισμα και άλλοι. Τέλος τα νέα εργαλεία διαχείρισης της γενωμικής ταυτότητας όπως το CRISPR-Cas9, επιτρέπουν την καλύτερη αντιστοίχιση δότη δέκτη σε γενωμικό επίπεδο και δίνουν νέα δύναμη ειδικά στα κύτταρα αλλογενούς προελεύσεως, τα οποία συνεισφέρουν στην αποφευγή χρόνου, κόπου και επικινδυνότητας στις μεταμοσχεύσεις, προκειμένου να αποφευχθούν ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις.
ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ Δημήτριος
"Παθοψυχολογικές καταστάσεις και καρκινογένεση"
Περίληψη
Ο καρκίνος του μαστού παραμένει μακράν ο πιο συνηθισμένος καρκίνος, που επηρεάζει τις γυναίκες παγκοσμίως, με εκτιμώμενο ποσοστό εμφάνισης 25% ανάμεσα σε όλους τους καρκίνους των γυναικών. Αυτή η ανησυχητική εικόνα μετριάζεται κάπως από τα αυξανόμενα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του μαστού, τα οποία αποδίδονται κυρίως στη βελτίωση της διάγνωσης και της θεραπείας. Ωστόσο, η διάγνωση και η θεραπεία του καρκίνου του μαστού εξακολουθούν να συνοδεύονται από ένα αρνητικό κοινωνικό στίγμα.
Η κατάθλιψη είναι κάτι περισσότερο από μια άσχημη διάθεση - είναι μια σοβαρή κατάσταση, που επηρεάζει τη σωματική και ψυχική υγεία. Μπορεί να επηρεάσει τις σκέψεις, τη συμπεριφορά, τα συναισθήματα και την ευεξία ενός ατόμου. Τα ενθαρρυντικά νέα είναι ότι υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες, καλά εκπαιδευμένοι επαγγελματίες υγείας και υπηρεσίες, στη διάθεση των ασθενών με κατάθλιψη. Η κατάθλιψη είναι συχνή σε ασθενείς με καρκίνο, που συχνά παραμένει αδιάγνωστη και οι ασθενείς δεν λαμβάνουν θεραπεία. Η διάγνωση και θεραπεία της κατάθλιψης στον καρκίνο μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών, την προσήλωσή τους στη θεραπευτική αγωγή και την ίδια την εμπειρία της ασθένειας, που μπορεί τελικά να επηρεάσουν τα ποσοστά επιβίωσης. Αρκετές ερευνητικές μελέτες έχουν ασχοληθεί με θέματα σχετικά με την εμφάνιση κατάθλιψης στον καρκίνο του μαστού: η κατάθλιψη μπορεί να είναι μια επιπλοκή του καρκίνου, άμεση συνέπεια της σωματικής ταλαιπωρίας ή συνυπάρχουσα κατάσταση μεταξύ δύο διαταραχών, που συνήθως αναφέρονται στον γενικό πληθυσμό. Η χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας προφύλαξης με ταμοξιφαίνη, μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καταθλιπτικών συμπτωμάτων και γνωστικών δυσλειτουργιών. Επιπλέον, η καταθλιπτική συμπτωματολογία μπορεί να επηρεάσει τη συμμόρφωση των ασθενών με τη θεραπεία του καρκίνου.
Η σημασία της διάγνωσης και θεραπείας της κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού είναι ευρέως αναγνωρισμένη. Ωστόσο, παρ’ ότι έχουν συγκεντρωθεί πολλές νέες γνώσεις τα τελευταία χρόνια, παραμένουν αναπάντητα αρκετά ερωτήματα σχετικά με τις στρατηγικές θεραπείας, που πρέπει να ακολουθούνται.
ΠΑΣΧΟΥ Αθανασία
"Μονοκλωνικά αντισώματα στη θεραπεία της ημικρανίας"
Περίληψη
Η ημικρανία είναι μια σοβαρή πρωτοπαθής νευρολογική ασθένεια, η οποία σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας αναφέρεται ως η έκτη διαταραχή που προκαλεί αναπηρία παγκοσμίως και ως η πρώτη από τις νευρολογικές διαταραχές. Η νευρολογική αυτή διαταραχή έχει πολλές αρνητικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Το πεπτίδιο σχετιζόμενο με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) έχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση των κρίσεων της ημικρανίας.
Το CGRP είναι ένα νευροπεπτίδιο που παράγεται στους περιφερικούς αισθητήριους νευρώνες και σε πολλές θέσεις σε όλο το ΚΝΣ. Διαπιστώθηκε ότι απελευθερώνεται από το τρίδυμο γάγγλιο κατά τη διάρκεια των πονοκεφάλων της ημικρανίας. Έχουν αναπτυχθεί πολλές θεραπείες που στοχεύουν τη σηματοδότηση του CGRP για τη θεραπεία του οξέος πόνου της ημικρανίας ή την πρόληψη των ημικρανικών επιθέσεων.
Τα μονοκλωνικά αντισώματα Ερενουμάμπη, Γκαλκανεζουμάμπη, Φρεμανεζουμάμπη και Επτινεζουμάμπη αναπτύχθηκαν για την πρόληψη της ημικρανίας μέσω του αποκλεισμού της σηματοδότησης του CGRP εντός του τρίδυμου γαγγλίου. Η Ερενουμάμπη δεσμεύει τον CGRP υποδοχέα, ενώ η Γκαλκανεζουμάμπη, η Φρεμανεζουμάμπη και η Επτινεζουμάμπη αναστέλλουν τη σηματοδότηση του CGRP δεσμεύοντας το πεπτίδιο. Αντιπροσωπεύουν μια επέκταση των θεραπειών που υπάρχουν ήδη στην πρόληψη της ημικρανίας. Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η καλή ανεκτικότητα αυτών των νέων θεραπειών σε ασθενείς με επεισοδιακή και χρόνια ημικρανία.
ΣΟΥΣΙΟΠΟΥΛΟΥ Ανδρονίκη
"Φαρμακολογική Μελέτη Νέας Φαρμακοτεχνικής Μορφής Σταθερού Συνδυασμού Ιβουπροφαίνης και Ομεπραζόλης"
Περίληψη
Με βάση βιβλιογραφική έρευνα, μπορούμε να σχολιάσουμε ότι υπάρχουν λόγοι για μελέτες βιοϊσοδυναμίας (in vitro και in vivo) αλλά και κλινικές μελέτες που θα αφορούσαν μια φαρμακοτεχνική μορφή σταθερού συνδυασμού ιβουπροφαίνης και ομεπραζόλης. Η ήδη υπάρχουσα φαρμακοτεχνική μορφή σταθερού συνδυασμού ναπροξένης-ισομεπραζόλης αφορά σε ευρύ κοινό και ανοίγει το δρόμο για πολλές αντίστοιχες φαρμακοτεχνικές μορφές.
Βέβαια, θα ήταν χρήσιμο να ανατρέξει κανείς και στο Biopharmaceutical classification system (BCS), ένα σημαντικό φαρμακευτικό εργαλείο που βασίζεται στη συσχέτιση της διαλυτότητας ενός φαρμάκου με την βιοδιαθεσιμότητά του στο ανθρώπινο σώμα, επιτρέποντας την εκτίμηση του ρόλου 3 βασικών παραγόντων: της διάλυσης, της διαλυτότητας και της εντερικής διαπερατότητας. Με βάση το BCS, τα φάρμακα χωρίζονται σε 4 κατηγορίες ανάλογα με τη διαλυτότητα και τη διαπερατότητά τους, όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.
Η ιβουπροφαίνη και η ομεπραζόλη ανήκουν και οι δύο στην τάξη (ΙΙ), παρουσιάζουν δηλαδή χαμηλή διαλυτότητα και αυξημένη διαπερατότητα. Η ανάπτυξη ενός FDC προιόντος μπορεί να έχει καλές προοπτικές κυρίως όταν τα δύο φάρμακα του πιθανού σταθερού συνδυασμού ανήκουν σε διαφορετικές τάξεις BCS, όταν δηλαδή οι περιοριστικοί παράγοντες για την απορρόφησή τους είναι διαφορετικοί. Το δεδομένο αυτό πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω και με κλινικές μελέτες ώστε να εξαχθεί ένα ασφαλές συμπέρασμα για το πώς συσχετίζονται οι διαλυτότητες και οι διαπερατότητες των δύο φαρμάκων προς μελέτη.
Τα παραπάνω είναι ένας μόνο παράγοντας από αυτούς που θα μπορούσαν να αποτελέσουν τροχοπέδη στην ανάπτυξη του προς μελέτη σκευάσματος. Όπως σε όλα τα φαρμακευτικά σκευάσματα, πρέπει να γίνουν εκτενέστατες μελέτες και να επενδυθεί πολύς χρόνος και επιστημονική εργασία για να μπορέσει το σκεύασμα τελικά να πάρει όλες τις απαραίτητες εγκρίσεις και πιστοποιήσεις ώστε να παραχθεί και να κυκλοφορήσει στην αγορά.
ΜΑΚΡΗ Χριστίνα
"Οξινδολικά αντιαγγειογενετικά μόρια και κυτταροτοξικότητα του προφαρμάκου της σουνιτινίμπης SAP-S-S-Py"
Περίληψη
Ο καρκίνος είναι ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας στον σύγχρονο κόσμο. Η εμφάνιση του καρκίνου προκαλείται από τον ανεξέλεγκτο και συνεχή πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, αφού αυτά δεν αποκρίνονται αποτελεσματικά στα σήματα που ελέγχουν τη συμπεριφορά των φυσιολογικών κυττάρων. Γι΄ αυτό τα καρκινικά κύτταρα εξαπλώνονται τελικά σε όλο το σώμα, προσβάλλοντας φυσιολογικούς ιστούς και όργανα. Μια από τις στρατηγικές αντιμετώπισης του καρκίνου έχει ως στόχο την διακοπή παροχέτευσης αίματος στα καρκινικά κύτταρα διακόπτοντας έτσι την ανάπτυξης τους. Ένα τέτοιο φάρμακο είναι το Sunitinib. Ωστόσο λόγω αυξημένης τοξικότητας και διάφορων παρενεργειών η χρήση του είναι περιορισμένη. Για να μειωθεί η τοξικότητα του Sunitinib και να αυξηθεί η χρήση του απαιτείται η στοχευμένη μεταφορά του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα.
Για το λόγο αυτό διάφορες προσεγγίσεις έχουν αναφερθεί για την στοχευμένη μεταφορά του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα μέσω στοχευτικών συζευγμάτων. Επειδή το Sunitinib δε δίνει άμεση πρόσβαση σε στοχευτικά συζεύγματα αυτού του τύπου λόγω έλλειψης λειτουργικών ομάδων στο μέρος του μορίου που εκτίθεται στο μέτωπο του διαλύτη, σχεδιάσθηκε και συντέθηκε ένα νέο ανάλογο του Sunitinib το οποίο ονομάστηκε SAP.
Το μόριο αυτό σχεδιάσθηκε έτσι ώστε να διατηρηθεί η ισχύς του Sunitinib αλλά με αρκετά πλεοντεκτήματα σε σχέση με το αρχικό μόριο, καθώς μετά από αξιολόγηση και σύγκριση βρέθηκε ότι εμφανίζει βελτιωμένες φαρμακοκινητικές παραμέτρους, καθώς και μεγαλύτερη πολική επιφάνεια, χαμηλότερη αιματοτοξικότητα, αναστέλλει περισσότερους υποδοχείς με δράση κινάσης τυροσίνης, αναστέλλει το πρωτοογκογονίδιο του RET, εμφανίζει μειωμένους καρκινικούς δείκτες Κi-67 και CD31, καθώς και καλύτερη διαλυτότητα αλλά φέρει και τη σημαντική θέση σύζευξης που του προσφέρει η εισαγωγή του πιπεραζινικού δακτυλίου, γεγονός που καθιστά το νέο πλέον ανάλογο καταλληλότερο για συζεύξεις είτε με στοχευτικά πεπτίδια είτε με άλλες χημικές ομάδες.
Στην παρούσα διπλωματική εργασία εστιάσαμε στη μελέτη της κυτταροτοξικότητας των οξινδολικών αντιαγγεογενετικών μορίων του προφαρμάκου της σουνιτινίμπης του SAP και πιο συγκεκριμένα του SAP-S-S-Py και SAP.HCL για πιο αποτελεσματική και στοχευμένη δράση ενάντια στα καρκινικά κύτταρα και όγκους που υπερεκφράζονται από διάφορους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης. Τα αποτελέσματα που λάβαμε ήταν ενθαρρυντικά από τα οποία προέκυψε ότι το SAP.HCL σε επίπεδο τοξικότητας ήταν πιο αποτελεσματικό σε σχέση με το SAP-S-S-Py. Τέτοιου τύπου λοιπόν στοχευτικά συζεύγματα θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για μελλοντικές μελέτες για την καλύτερη αντιμετώπιση ποικίλων μορφών καρκίνου.
ΡΑΦΤΗ Κλεοπάτρα