"Ο ρόλος των βλαστικών κυττάρων στην αναγέννηση του μυοκαρδίου"

Περίληψη

Ξανακοιτώντας τις τεχνικές που περιλαμβάνουν κυτταρικούς τύπους που κατέχουμε για την αναγέννηση του μυοκαρδίου, έξι είναι οι κύριες κατηγορίες κυττάρων που φαίνονται ικανές να βελτιώσουν τη σύσταση του μυοκαρδίου (SKMS, BMNCs, MSCs, CSCs/CDCs, CD133+ /CD34+ , ESCs/iPSCs), καθώς και συνδυασμοίτους. Οι περισσότερες από αυτές το κατορθώνουν με μερική συγχώνευση στον καρδιομυικό ιστό του δέκτη είτε μέσω παρακρινούς φαινομένου κατά το οποίο ενεργοποείται και ο ενδογενής βλαστικός καρδιομυικός πληθυσμός της καρδιάς, αλλά στα ESCs/ iPSCs και τα CSCs/CDCs έχουμε και διαφοροποίηση των μεταφερόμενων κυττάρων σε ώριμα καρδιομυοκύτταρα. Όλες οι κατηγορίες οδηγούν σε μείωση του εμφραγματικού, ινώδους ιστού και του κολλαγονικού περιεχομένου του με ταυτόχρονη δημιουργία νέου, λειτουργικού μυοκαρδιακού ιστού, και μέσω αγγειογένεσης σε αύξηση της τοπικής αιμάτωσης και παράλληλα την μετατροπή του ακινητικού ή υποκινητικού ιστού σε δυσκινητικό ή ακόμα και την αποκατάσταση της κινητικότητάς του. Η πάχυνση του εμπρόσθιου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας αυξάνεται, η ελαστικότητα του μυοκαρδίου αυξάνεται, όπως και η συστολική λειτουργία του και η υπετροφία που οδηγεί σε αύξηση του μεγέθους των κυττάρων αναστέλλεται. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι δομικές αλλαγές αυτές μεταφράζονται σε λειτουργική βελτίωση (αύξηση του κλάσματος εξώθησης ή του μήκους της τελοδιαστολικής διαμέτρου στο τέλος της συστολής) είτε σε περιορισμό των διαστάσεων της αριστερής κοιλίας (τελοδιαστολικός όγκος, τελοσυστολικός όγκος) εκτός από την κατηγορία των CD133+ /CD34+ . H απόπτωση αναστέλλεται, η καρδιοπροστασία είναι εφικτή και η ζωή των ασθενών ανακάμπτει ποιοτικά. Αυτό δυστυχώς δε σημαίνει οτι έχουμε τελειοποιήσει τις τεχνικές αυτές, οτι η προσπάθεια μέσω βλαστικών κυττάρων να αποκαταστήσουμε το μυοκάρδιο αποτελεί πανάκεια, ή οτι η κλινική πράξη έχει γίνει ρουτίνα. Μάλιστα όταν ξεκίνησαν οι μεταμοσχεύσεις των κυττάρων αυτών, ο ορίζοντας της εφαρμογής των βλαστικών κυττάρων στο καρδιακό περιβάλλον φάνταζε αρκετά πιο ρόδινος. Πολλές φορές στα αποτελέσματα των μελετών συμπεριλήφθηκε δημιουργία έκτοπων ιστών (αν και στο σύνολο η μεταφορά των κυττάρων είναι ασφαλής με τα κατάλληλα μέτρα), είτε αρνητικές επιδράσεις των κυττάρων μετά από κάποιο καιρό με διάφορες κλινικές μορφές όπως επανεμφάνιση του εμφράγματος, αρρυθμίες, κοιλιακές ταχυκαρδίες, προβλήματα στο αναπνευστικό ή το κυκλοφορικό σύστημα, ανάγκη επιστροφής στο νοσοκομείο ή ακόμα και θάνατος που πολλές φορές αποδώθηκαν στη μεταφορά των κυττάρων.

Ένα από τις πιο αξιοσημείωτα και ενδιαφέροντα από αυτά τα προβλήματα, οι αρρυθμίες, σχετίστηκαν με την αύξηση του μεγέθους της καρδιάς και τη μείωση του καρδιακού ρυθμού και συναντήθηκαν κυρίως σε κυττταρικούς τύπους όπως οι SKMS και τα ESCs/iPSCs. Παράλληλα, κυρίως την τελευταία δεκαετία έγινε προσπάθεια μεταφοράς των κυττάρων ενσωματωμένα σε βιοϋλικά-ικριώματα όπως τα φύλλα κυττάρων, οι υδρογέλες, οι 2D κατασκευές ή ο επίπλους προκειμένου να αντιμετωπιστούν εγγενή προβλήματα της μεταφοράς κυττάρων όσο και των ίδιων των κυττάρων, όπως η αλληλεπίδραση με το περιβάλλον τους, το μηχανικό στρες που δέχονται, οι παράγοντες απόπτωσης και κυτταρικού θανάτου του περιβάλλοντος μεταφοράς τους, η αδυναμία ενσωμάτωσης και μακρόχρονης επιβίωσής τους, η ελλιπής αιμάτωση του μυοκαρδίου. Τα προβλήματα αυτά ήταν λογικό να προκύψουν δεδομένων των πρωτοποριακών ιδεών, της πληθώρας σηματοδοτικών μονοπατιών και μορίων που υφίστανται στον καρδιομυικό ιστό, και της μέχρι τώρα περιορισμένης τουλάχιστον κλινικής πράξης. Ο σκεπτικισμός και η εμπεριστατωμένη κριτική είναι ζητούμενα, ειδικά με τα ηθικά ζητήματα που έχουν διατυπωθεί για τον χειρισμό κυττάρων όπως τα ΕSCs, παρόλη την προσφορά τους στην κατάδειξη των μηχανισμών λειτουργίας του οργανισμού.

Μελλοντικά, πολλά είναι τα ζητήματα που αναμένουν διελεύκανση ή τελειοποίηση στο πεδίο. Αρχικά ποιες είναι οι 105 κατηγορίες κυττάρων από αυτές που θα μπορούσαν να συνδυαστούν για το καλύτερο συνεργιστικό αποτέλεσμα και ποιες είναι οι ανάλογες δοσολογίες που πρέπει να χρησιμοποιηθούν. Έπειτα, ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος μεταφοράς των κυττάρων στο καρδιομυικό περιβάλλον, ώστε να μην προκληθούν παραιτέρω τραυματισμοί στο μυοκάρδιο και να ενσωματωθούν-διαμοιραστούν τα κύτταρα, αλλά και ο χρόνος μετά το εμφραγματικό επεισόδειο για τη μεταμόσχευση (πολλαπλές μεταφορές σε βάθος χρόνου;). Εν συνεχεία, θα μπορούσαν ίσως τα μεταφερόμενα κύτταρα να συνδυαστούν με ήπια φαρμακευτικά σκευάσματα που θα τα βοηθήσουν στην ενσωμάτωση, την αλληλεπίδραση ή ίσως την παρατεταμένη επιβίωσή τους στο μυοκαρδιακό περιβάλον. Αναγκαίος κρίνεται ο προσδιορισμός ενός παγκόσμιου μοντέλου με το κατάλληλο μυοκαρδιακό περιβάλλον που θα υποστηρίζει τις δοκιμές έτσι ώστε να μην υπάρχει πληθώρα αντιφατικών αποτελεσμάτων στο εξελικτικό φάσμα των ζωικών μοντέλων αλλά και ένα πιο αντικειμενικό στατιστικό εργαλείο που θα ανιχνεύει τις αλλαγές στο μυοκαρδιακό περιβάλλον και θα δίνει αξία στις βελτιωτικές επιδράσεις των μεταμοσχευθέντων κυττάρων.

Στον αιώνα της βιοπληροφορικής έχει ξεκινήσει ήδη η κατάταξη και ο διαχωρισμός των υποψήφιων κυττάρων ανάλογα με τους μοριακούς δείκτες που φέρουν και οι οποίοι αναμένεται να επηρεάσουν τη λειτουργική κατάσταση της καρδιάς του δέκτη, ενώ προσμετρώνται στις μεταμοσχεύσεις και οι παράγοντες επικινδυνότητας που αποδίδονται στα κύτταρα του δότη αλλά και στο δέκτη, όπως η ηλικία, το κάπνισμα και άλλοι. Τέλος τα νέα εργαλεία διαχείρισης της γενωμικής ταυτότητας όπως το CRISPR-Cas9, επιτρέπουν την καλύτερη αντιστοίχιση δότη δέκτη σε γενωμικό επίπεδο και δίνουν νέα δύναμη ειδικά στα κύτταρα αλλογενούς προελεύσεως, τα οποία συνεισφέρουν στην αποφευγή χρόνου, κόπου και επικινδυνότητας στις μεταμοσχεύσεις, προκειμένου να αποφευχθούν ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις.

ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ Δημήτριος