"Γενετική της βαρηκοϊας: αιτιοπαθογένεια, διάγνωση, αντιμετώπιση και η θέση της γονιδιακής θεραπείας"

Περίληψη

Ο σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η περιγραφή των γοινδίων που προκαλούν συγγενή βαρηκοϊα. Η συγγενής βαρηκοία μπορεί να οφείλεται είτε σε περιβαλλοντικούς είτε σε γενετικούς παράγοντες. Η πτυχιακή μελέτη αυτή επικεντρώνεται πιο πολύ στους γενετικούς παράγοντες, οι οποίοι με την πάροδο του χρόνου και τη βελτίωση των συνθηκών διαβίωσης, κυρίως στις ανεπτυγμένες χώρες, κατέχουν όλο και μεγαλύτερα ποσοστά στην εκδήλωση της συγγενούς βαρηκοϊας. Τα  γενετικά αίτια της απώλειας ακοής υπολογίζεται ότι αφορούν το 68% των περιπτώσεων βαρηκοΐας στη γέννηση και το 55% των περιπτώσεων βαρηκοΐας στα πρώτα τέσσερα έτη.

Η βαρηκοΐα γενετικού τύπου διαχωρίζεται σε συνδρομικές μορφές, στις οποίες η απώλεια ακοής συνοδεύεται από τουλάχιστον ένα κλινικό σύμπτωμα και σε μη συνδρομικές μορφές. Οι συνδρομικές μορφές απαντώνται στο 30% της προγλωσσικής βαρηκοΐας. Από τα αρκετές εκατοντάδες σύνδρομα μόνο σε 30 από αυτά έχει βρεθεί η γενετική βλάβη που τα προκαλεί. Στη μη συνδρομική, προγλωσσική βαρηκοΐα, η αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα είναι η πιο συχνή (80%), ακολουθεί η αυτοσωματική επικρατής (20%), ενώ η φυλοσύνδετη (1%) και η μιτοχονδριακή (<1%) βαρηκοΐα αποτελούν σπανιότερες μορφές. Η απώλεια ακοής μπορεί να μην είναι γενετικής αιτιολογίας και να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες όπως είναι: οι περιγεννητικές λοιμώξεις, τα ωτοτοξικά φάρμακα, τραύματα, κλπ. Επίσης, πολλές περιπτώσεις βαρηκοϊας είναι πολυπαραγοντικές και περιλαμβάνουν μία συνεργασία μεταλλαγών σε ένα ή περισσότερα γονίδια και εξωγενών παραγόντων. Ο βαθμός της απώλειας ακοής μπορεί να εκτείνεται από ήπια βαρηκοΐα έως και κώφωση ενώ η βλάβη στην ακοή μπορεί να περιλαμβάνει όλες τις συχνότητες. Τα αυτοσωμικά υπολειπόμενα γονίδια είναι το 78% των γονιδίων που ευθύνονται για τη μη συνδρομική βαρηκοϊα, το 50% εκ των οποίων αποδίδονται σε μεταλλάξεις του γενετικού τόπου DFNB1 και συγκεκριμένα περιλαμβάνονται τα γονίδια connexin 26 (GJB2) και connexin 30 (GJB6). Η μετάλλαξη 35delG του γονιδίου της κονεξίνης 26 εκπροσωπεύει περισσότερο από 90% των μεταλλάξεων της πάθησης με συχνότητα φορέων στον ελληνικό πληθυσμό 3.5% -4%, σχεδόν ίδιο ποσοστό με τη συχνότητα φορέων κυστικής ίνωσης και β θαλασσαιμίας. Επίσης, ο συνδυασμόςς ύπαρξη ετερόζυγων μεταλλάξεων του GJB2 και ετερόζυγων ελλειμάτων του γονιδίου GJB6 cx30 μεγέθους 309 kb καταλήγουν σε αντίστοιχη εμφάνιση της νόσου. Το μιτοχόνδριο έχει το δικό του DNA που κωδικοποιεί για συγκεκριμένους παράγοντες που είναι απαραίτητοι για τη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα και την πρωτεϊνοσύνθεση. Αποκλειστικά και μόνο μέσω της μητρικής γενεαλογικής γραμμής κληρονομείται το μιτοχονδριακό DNA.

Στη βάση δεδομένων του ανθρώπινου μιτοχονδριακού γονιδιώματος MITOMAP συλλέγονται οι μιτοχονδριακές μεταλλαγές. Οι μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA μπορεί να περιλαμβάνουν είτε μικρές αλλαγές λίγων βάσεων από τις οποίες η πλειοψηφία είναι σημειακές μεταλλαγές, είτε μεγάλες ανακατατάξεις. Οι περισσότερες ελλείψεις, διπλασιασμοί, αναστροφές ή άλλες σύνθετες ανακατατάξεις περιλαμβάνουν αρκετά μιτοχονδριακά γονίδια λόγω του ότι τα μιτοχονδριακά γονίδια βρίσκονται πολύ κοντά μεταξύ τους. Οι μεγάλες ελλείψεις γενικά αφαιρούν τουλάχιστον ένα tRNA γονίδιο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να προκληθούν βλάβες στη μετάφραση και δυσλειτουργία σε πολλά σημεία της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και συνεπώς στη διαδικασία παραγωγής ενέργειας. Αξίζει να σημειωθεί ότι συγκεκριμένες μεταλλαγές στα tRNA γονίδια συχνά προκαλούν μη συνδρομική βαρηκοΐα, αφήνοντας τα άλλα όργανα ανέπαφα. Το γενονός αυτό αποδεικνύει ότι ο συσχετισμός γονοτύπου– φαινοτύπου στα μιτοχονδριακά νοσήματα είναι περιορισμένος. Οι μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA έχουν επίδραση στη παραγωγή ενέργειας στο κύτταρο με τη μορφή ΑΤΡ. Πολλές από αυτές αποτελούν αναμφίβολα παράγοντα που συμβάλλει στη νευροαισθητήρια συνδρομική και μη συνδρομική βαρηκοΐα. Τα «θερμά σημεία» για μεταλλαγές βαρηκοΐας είναι το γονίδιο MTRNR1 που κωδικοποιεί το 12S rRNA, το γονίδιο MTTL1 που κωδικοποιεί το tRNA για το Leu(UUR) και το γονίδιο MTTS1 που κωδικοποιεί το tRNA για το Ser(UCN).  Τουλάχιστον το 5% της προγλωσσικής, μη συνδρομικής απώλειας ακοής, στους Καυκάσιους πληθυσμούς, οφείλεται σε γνωστές μιτοχονδριακές μεταλλαγές, εκπροσωπώντας έτσι την πιο συχνή αιτία βαρηκοΐας μετά τη μεταλλαγή 35delG του πυρηνικού γονιδίου GJB2 που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη συνδετίνη 26. Η συχνότητα αυτή αναμένεται να είναι ακόμα μεγαλύτερη στους Ασιατικούς πληθυσμούς. Πάντως δεν είναι ξεκάθαρο ποιό ποσοστό της μεταγλωσσικής απώλειας ακοής οφείλεται σε μιτοχονδριακές μεταλλαγές που μπορεί να είναι επίκτητες (σωματικές) ή δομικές.

Συμπεράσματα: Με το συγκεκριμένο ποσοστό των μεταλλάξεων στον ελληνικό πληθυσμό προτείνεται η υλοποίηση προγεννητικού ελέγχου για τη μετάλλαξη 35delG της κοννεξινής 26, για τη μετάλλαξη της κονεξίνης 30, εφόσον η μετάλλαξη της κονεξίνης 30 παίζει ρυθμιστικό ρόλο στην εμφάνιση της βαρηκοϊας έστω και σε ετεροζύγο γονότυπο καθώς και των μιτοχονδριακών μεταλλάξεων όπως η C1494Τ και η Α1555G, εξαιτίας του γεγονός ότι κληρονομούνται από τη μητέρα. Η γονιδιακή θεραπεία και η θεραπεία με βλαστοκύτταρα διατρέχουν ακόμη σε πειραματικό στάδιο με πολλα υποσχόμενα επιτεύγματα σε πειραματόζωα αλλά όχι ακόμη σε ανθρώπους.

ΛΙΤΣΟΥ Μπρικένα-Ελένη